中国的法规正逐步与国际接轨，ICH指导原则已在中国逐步实施；同时，中国已完成PIC/S预申请阶段的工作，计划在2023年正式申请加入。越来越多的中国制药企业通过FDA认证、欧盟认证、WHO预审。在此过程中，大家对工艺验证的理解和在产品生产中的实践逐渐成熟。
ICH Q10“药品质量体系”(2008年发布，2020年在中国正式实施)[1]阐述了产品生命周期管理的要求，从产品研发，到技术转移，再到商业生产，最后产品中止，基于QbD（质量源于设计）的思想，运用风险管理策略，建立产品生命周期各阶段的管理方法。工艺验证生命周期分布于产品生命周期的不同阶段， FDA、PDA和WHO基于ICH对工艺验证生命周期各阶段进行了详细的阐述。
下面主要从以下几个方面对工艺验证生命周期进行探讨：WHO、PDA和FDA对工艺验证各阶段的要求；Stage 2阶段常见的问题；审计过程中常见发现项；国家药监局对于工艺验证相关问题的答复。
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工艺验证生命周期分为三个阶段： |
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1. 工艺设计 / Process Design |
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2. 工艺确认 / Process Qualification |
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3. 持续工艺确认 / Continued Process Verification |
FDA首次在“Process Validation—General Principles and Practices”[2]中，对三个阶段进行了详细的描述。PDA TR60[3]/TR60-2[4]/TR60-3[5]和WHO TRS 1019 - Annex 3，Appendix7[6]在ICH和FDA的基础上详细描述各阶段的适用方法和原理，是目前各个公司普遍使用的工艺验证生命周期管理方法。
风险评估应在工艺验证的早期开始，并贯穿于工艺验证的各个阶段，通过风险评估增加对产品和工艺的知识理解，识别工艺验证的范围和影响产品质量的因素，控制工艺验证周期中的各种变量，降低对产品质量和患者安全的风险。
Stage 1: 工艺设计。Stage 1应用于产品开发阶段，参考现有的行业经验、研发阶段的积累，以及试验设计（DoE）和对产品关键质量属性（CQA）的理解，获取更多的产品和工艺知识，确定分析方法，通过风险评估初步确定产品的关键工艺参数（CPP）、建立产品控制策略（PCS）。
Stage 2: 工艺确认（PQ）。Stage 2是证明按照预期的工艺过程，可生产出可重现的商业产品。此过程重在“证明”，以及“可重现性”。因此需要设计大量的数据统计分析方法，以及科学合理的测试方法和取样方法，并评估方法的合理性，证明产品和工艺均符合预期的接收标准。
通常，验证批数、取样频率、取样方法、数学分析和统计模型、接受标准（包括CPP和质量属性（Quality Attributes））是此阶段重点考虑的因素，记录这些因素选择的原理。
工艺确认之前，确保设备、设施、分析方法已经过验证，批记录和操作SOP已批准，人员已经过培训。
工艺确认并非孤立存在，除了前面所述的几种前提验证，也与清洗验证/确认相互依赖，互为影响，两者通常共同发生。
由于产品类型、工艺验证的背景等因素的不同，工艺确认过程繁简不同，需要各公司根据自身的产品特点和对工艺的知识积累，制定相符的验证策略。
Stage 3: 持续工艺确认（CPQ）。Stage 3应用于商业化生产时期，以持续确保工艺的受控，可以分为3A和3B两个阶段。
3A也称为Continuous Process Verification，是在Stage 2结束之后，仍然按照PQ阶段的验证策略或者是经评估的其它策略，持续收集数据，获取更多工艺和产品知识，为制定PCS提供数据支持。3A阶段的工艺性能确认（PPQ）按批准的方案实施，并通过变更进行控制。
3B阶段是在产品商业化生产之后，根据SOP的要求，对工艺过程数据和产品质量测试结果进行持续的收集和评估，例如，原辅料质量属性、中间品/半成品/成品CQA的检测结果、工艺参数的监控结果等，识别工艺控制策略的变化，并定期对评估的数据进行回顾。通过对产品和工艺进行定期风险评估，包括工艺能力、PPQ、历史数据等，评估PCS（例如，中控（IPC）取样量、取样频率）的适用性，确保产品和工艺持续受控。
理论上，对于既定的工艺，验证活动只需进行一次，而在实际生产中，工艺不可能是一成不变的，产品组分、设备和工艺环境的变更通常无法使工艺保持在初始验证状态，因此再验证至关重要。公司需要清晰定义工艺验证的政策和规程（引自PIC/S PI 006-3[7]）。
取样量和数据分析统计模型如何选择？
目前，大家比较认可的取样标准包括GB2828、ISO 21247、ASTM E2709、ISO 2859-1，各公司根据自身的产品和工艺特点，选择合适的取样标准，并确保对取样计划的评估过程进行了文件记录。
对于数据分析统计方法，除了2020版“中国药典”含量均匀度检查的方法，FDA也曾推荐使用PTI-TOSTI（parametric tolerance interval (PTI)，A two one-sided tolerance interval (TOSTI)）[8]方法对数据进行评估，USP<1210>“Statistical Tools for Procedure Validation”[9]也进一步示例使用TOSTI方法用于分析方法/程序的验证。根据公司的产品类型和检测项，确定适用于自身的数据分析统计模型，并记录评估过程。
PPQ验证批数的要求是怎样的？
目前没有法规强制的标准方法来确定PPQ的批数，可以使用统计学方法，也可以基于生产实践使用风险评估的方法。无论采用哪种方法，都需要考虑批间和批内的变化。
按照传统的做法，在Stage 2通常进行三个批次的工艺验证[6]。从统计学角度分析，批数的确定与批失败率直接相关，例如，当失败率为20%时，则批数为1/20%=5，即，共需5个批次（可分布在Stage 1和Stage 2两个阶段）来确定PPQ。如果需要评估的质量属性较多或者每批的测试结果比较少，可以延续到Stage 3A阶段来确认PPQ，例如收率，如果每批只有一个测试结果，至少需要20-30批的数据进行正态分布分析，因此PPQ在Stage 3A阶段才可完成。另外，样品数也与正态分布的置信度和Ppk的设定标准相关。通常PPQ过程若达到90%的置信度则需要大量取样量，可以分布在Stage 2和Stage 3A两个阶段，证明所需数量的批次数据满足标准，构成完整的PPQ过程。
对于新产品或者新工艺，需要考虑按照统计学方法确定PPQ的批数，并且需要包含所有规格的产品；对于已有产品，PPQ可以从日常生产收集的数据获得，并在产品年度回顾中总结。
Continuous Verification和Continued Verification有什么区别？
Continuous Verification：发生在Stage 3A阶段，依据工艺的复杂性、预期标准的变化和生产的经验，需要明确在商业化阶段需要验证哪些参数，与正常生产相比，通过增加取样和监测，加强对工艺的理解，并为制定收率、物料平衡等标准提供依据。
Continued Verification：指的是整个Stage 3阶段，包括3A和3B两个阶段。
连续批的要求是什么？
在2010版GMP中提到，“工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品”，法规要求能够持续生产合格的产品，对于在工艺验证过程中出现清洗或者穿插其它规格或其它产品的情况，是否满足连续批的要求，法规没有明确说明，在药监局网站的咨询区，老师的答复是需要根据具体情况分析。因此建议首次验证，在连续生产时不要穿插其它活动，由变更引起的工艺验证或者是再验证，可通过风险评估，确定对验证活动无影响后，可以穿插其它活动。
如何考虑验证批次能否放行？
验证批次能否放行于商业销售也是需要经常考虑的问题。PIC/S在PI 006-3[7]中解释：“如果验证批次计划用于销售或者供应，其生产条件应符合GMP和上市许可（如适用）的要求。生产场地应在生产许可中说明，并且生产许可允许生产特定类型的产品。批次放行前，必须由有资质的人员进行正式确认。”
可见，对于新产品，尚未取得上市许可，通常无法销售验证批次产品；对于再验证，可在评估后，在满足放行条件和上市许可条件后用于销售。
回顾药监局历年的监督检查发现项，工艺验证的主要问题包括：实际生产批量超出工艺验证批量范围；在提交注册核查申请表或确认表之前，未完成商业规模的工艺验证；工艺验证中缺少验证的产品信息、具体实施时间及实际验证数据记录等问题。
Q1：在工艺验证过程中，原料药连续三批生产，原料药制备过程共三个步骤，可否待三批都做完第一步后，再分别每批做第二步反应，然后再按顺序进行第三步反应？
答复：通常在首次验证中，连续几批的工艺验证需要待上批验证结束并通过后，基于对之前数据的分析再开展后续批次的验证。
Q2：请问目前片剂的工艺验证一定要求十万片吗？如果没有那么大的生产设备，承诺上市时就按5万片一批做，那么可以满足要求吗？谢谢
答复：您好！工艺验证的批量要与上市的生产批量保持一致。
Q3：老师您好，我司某化学原料药在4月份完成两批次工艺验证生产，根据验证结果完成了一份工艺验证报告。同年9月，采用同一验证方案、同一版本批记录进行了第三个批次的工艺验证生产，根据验证结果出具了另一份工艺验证报告。间隔的4个月内，该生产线进行了其他产品的生产，生产前后均进行了清洗及清洗验证。请问：该化学原料药这三个批次是否符合“连续三批工艺验证”的要求？前两个批次出具一份验证报告，后一批次出具一份验证报告的方式是否可以？
答复：你好，需要结合具体情况分析。
Q4：背景：有一口服速释片剂，大规格和小规格为等比制剂。问题1：验证批及商业批是否可按照大规格和小规格一起湿法制粒、总混后，再根据各自的片重、片型进行压片。问题2：如果商业批可这样操作，请问今后是否必须以这样的形式进行生产，是否可更改为单个规格？需要进行其他补充验证吗？
答复：您好！首先，应当按照批准的生产工艺组织生产。关于验证，药品GMP确认与验证附录第二十一条规定，采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应涵盖该产品的所有规格。第二十二条规定，工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。企业首次工艺验证应当根据产品上市批量对所有规格产品进行验证。
综上所述，工艺验证依托扎实的专业技术知识，基础的数据统计和分析知识，基本的分析方法知识，在对设备原理和生产环境了解的基础上，使用质量风险管理的原则和方法，有效决策工艺验证生命周期各阶段验证的内容，为产品生命周期的管理奠定基础。
参考文献：
[1]. ICH Q10: Pharmaceutical Quality System (2008)
[2]. FDA Process Validation—General Principles and Practices (2011)
[3]. PDA, Technical Report No. 60 Process Validation: A Lifecycle Approach (2013)
[4]. PDA Technical Report No. 60-2 Process Validation: A Lifecycle Approach Annex1: Oral Solid Dosage/Semisolid Dosage Forms (2017)
[5]. PDA Technical Report No. 60-3 Process Validation: A Lifecycle Approach Annex 2: Biopharmaceutical Drug Substances (2021)
[6]. WHO TRS 1019 - Annex 3: Good manufacturing practices: guidelines on validation, appendix 7 Nonsterile process validation (2019)
[7]. PIC/S PI 006-3, Recommendations on validation master plan installation and operational qualification non-sterile process validation cleaning validation (2007)
[8]. FDA DRAFT GUIDANCE: Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Products - Quality Considerations Guidance for Industry (2018)
[9]. USP<1210> Statistical Tools for Procedure Validation (2021)
特邀作者
张瑾/Jin Zhang
NNIT 资深验证专家
10余年制药领域工作经验，其中包括11年跨国药企验证QA工作经验。熟悉设备验证，公用设施验证，计算机化系统验证，QC 分析方法和仪器设备验证，清洗验证，工艺验证。精通质量体系搭建和维护，验证体系的维护，以及公司内审、偏差和变更管理的流程。多次主导大型综合验证项目，拥有丰富的项目经验和验证经验，为中国本土生命科学企业提供合规验证咨询服务。
